Инкретины в лечении сахарного диабета

История открытия инкретинов

Первые сведения об инкретинах появились более 100 лет назад. В 1902 году Bayliss и Starling обнаружили, что кишечная слизь содержит гормон, стимулирующий экзокринную секрецию поджелудочной железы, и назвали его «секретин».

Однако, несмотря на невероятный успех доктора Moore, финал этой истории оказался достаточно драматичным.

Несмотря на то, что этот случай закончился летально, нельзя не отме­тить существенных успехов доктора Moore в терапии препаратом, который стал предшественником инкретинов. Само же название «инкретин» было предложено La Barre в 1932 году для гормона, выделенного из слизи верх­него отдела кишечника и способного вызывать гипогликемию.

Первый гормон с инкретиновой активностью был выделен из экстракта дуоденальной сли­зи свиньи. Благодаря свойству ингибировать секрецию соляной кислоты желудка пептид был назван «желудочным ингибиторным полипептидом» (ЖИП).

Позже выяснилось, что главным биологическим эффектом этого вновь открытого пептида является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина, в связи с чем было предложено переименовать ЖИП в глюкозозависимыи инсулинотропный полипептид (ГИП).

В 1983 году Bell и соавторы из гена проглюкагона хомяка выделили после­довательность, кодирующую два глюкагоноподобных пептида – ГПП-1 и ГПП-2. На мышиных моделях было показано, что именно ГПП-1 стимулировал глюкозозависимую секрецию инсулина, т.е.

Глюкагоноподобные пептиды, как и глюкагон, являются продуктами гена проглю­кагона. В поджелудочной железе в результате считывания этого гена синтезируется глюкагон, а в L-клетках тонкого кишечника – ГПП-1, ГПП-2 и глицентин (энтероглюкагон).

Работа инкретинов

• Увеличивается выделение инсулина, что приводит к появлению новых клеток.
• Уменьшается отделение глюкагона.
• Влияет на скорость работы желудочно-кишечного тракта.
• Воздействует на сердце и нервную систему:
  • улучшает кровоток и работу сердечной мышцы;
  • усиливает сердечный выброс;
  • снижает риск развития инфаркта.
• Снижает образование глюкозы из жиров и белков в печени.
• Влияет на костную ткань и мозг:
  • уменьшает скорость разрушения тканей;
  • влияет на рецепторы мозга, отвечающие за насыщение;
  • уменьшает количество употребляемых продуктов.

После еды стенки кишечника определяют уровень глюкозы. Инкретины усиливают выделение инсулина, который производится бета-клетками поджелудочной железы, для снижения сахара. Печень образует глюкагон, который способствует образованию глюкозы и поддерживает ее оптимальный уровень в крови. Инкретины воздействуют на гиперсекрецию глюкагона и нормализуют показатели.

Сходства и различия ГПП-1 и ГИП

Высвобождение ГПП-1 и ГИП зависит от пищевых, неврогенных и гормо­нальных стимулов и происходит сразу после приема пищи: значитель­ное увеличение концентрации инкретинов отмечается через 10-15 минут.

Результаты исследований показали, что секреция ГПП-1 и ГИП стимули­руется всасыванием в кишечнике жиров и углеводом. На секрецию ГПП-1 также влияет всасывание белков. Более того, для высвобождения инкретиновых гормонов из К- и L-клеток достаточно простого контакта этих нутриентов со слизистой кишечника, что приводит к быстрому подъему уровня инсулина в крови.

Однако подъ­ем плазменной концентрации ГПП-1 происходит слишком быстро для того, чтобы быть следствием прямой активации L-клеток: большинство из этих клеток расположено в дистальной части тонкой кишки, и для того, чтобы нутриенты достигли этого уровня, потребовалось бы больше времени.

Альтернативной теорией, объясняющей скорость реакции высво­бождения инкретинов клеток кишечника, является теория неврогенной регу­ляции, подразумевающей, что активация холинергических мускариновых рецепторов, находящихся на поверхности L-клеток, вызывает сек­рецию ГПП-1.

Третьей гипотезой, призванной объяснить раннее начало инкретиновой секреции, является теория паракринного влияния. Соматостатин, высвобождаемый из D-клеток кишечника, подавляет секрецию инкретинов, а угнетение действия соматостатина вызывает резкий подъем уровня ГПП-1.

Общие свойства ГИП и ГПП-1:

• быстро (ГПП-1 — в течение 2 минут, ГИП в течение — 6 минут) подвергаются расщепле­нию ферментом дипептидилпептидазой 4-го типа (ДПП-4) (рис. 3).

• ГПП-1 разрушается, еще не покинув кишечник, так как ДПП-4 присутс­твует на поверхности эндотелиальных клеток капилляров слизистой ки­шечника.

• Способствуют увеличению массы β-клеток (на животных моделях)

Различия ГИП и ГПП-1:

• ГИП:
  • Не влияет на эвакуацию пищи из желудка
  • Не влияет на процесс насыщения и массу тела
  • Не влияет на секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы
  • Не влияет на сердечно-сосудистую систему
  • Секреция ГИП у больных диабетом сохранена
  • Не стимулирует (или слабо стимулирует) секрецию инсулина у больных СД2
• ГПП-1:
  • Замедляет эвакуацию пищи из желудка
  • Снижает количество потребляемой пищи и массу тела
  • Снижает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы
  • Положительно воздействует на сердечно-сосудистую систему
  • Секреция ГПП-1 у больных СД2 снижена
  • Стимулирует секрецию инсулина у больных СД2

Польза инкретинов в лечении сахарного диабета

Лечение болезни заключается в снижении сахара в организме и устранении причин его повышения. Для того чтобы вылечить диабет, нужно изменить образ жизни, придерживаться диет. Препараты на основе глюкагоноподобных пептидов уменьшают аппетит за счет чувства быстрого насыщения.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) представляет собой заболевание, при котором отмечается снижение чувствительности клеток к инсулину, в результате чего глюкоза перестает поступать в них и оседает в крови. Если не предпринимать никаких мер, то начинает развиваться СД1, для которого характерно разрушение бета-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин.

По этой причине лечение рекомендуется начинать еще с первого дня развития СД2. Для этого следует принимать специальные лекарственные препараты, способствующие повышению чувствительности клеток к инсулину.

Сейчас будет рассмотрен список таблеток нового поколения от сахарного диабета 2 типа, которые чаще всего применяются в качестве медикаментозной терапии при этом заболевании. Но! Он предоставляется лишь в ознакомительных целях. Принимать какие-либо препараты без назначения врача нельзя!

При развитии СД2 пациентам не сразу назначают медикаментозную терапию. Для начала достаточным является соблюдение строгой диеты и умеренные физические нагрузки, чтобы обеспечить контроль над уровнем сахара в крови.

Все препараты для лечения сахарного диабета подразделяют на несколько групп:

• секретагоги, усиливающие синтез инсулина бета-клетками поджелудочной железы, подразделяются на производные сульфонилмочевины и мегоитиниды;
• сенситайзеры, которые способствуют повышению уровня чувствительности клеток организма к инсулину, имеют две подгруппы – бигуаниды и тиазолидиндионы;
• ингибиторы альфа-глюкозидаза, улучшающие процесс расщепления, усвоения и выведения углеводов из организма;
• инкретины, представляющие собой препараты нового поколения, которые оказывают сразу несколько действий на организм.

Лекарства, относящиеся к данной фармакологической группе, применяются в качестве лечебной терапии диабета уже на протяжении 50 лет. В своем составе они содержат вещества, которые обеспечивают нормализацию уровня сахара в крови благодаря активизации бета-клеток, занимающиеся выработкой инсулина.

Помимо этого, производные сульфонилмочевины обеспечивают восстановление почечных клеток и повышение тонуса сосудистых стенок, таким образом, снижая риски развития различных патологий, характерных для СД2.

Однако эти лекарственные средства оказывают недолгий лечебный эффект. Их длительный прием при диабете 2 типа постепенно истощает клетки поджелудочной, тем самым провоцируя развитие СД1. Помимо этого, они довольно часто вызывают аллергические реакции, расстройства со стороны ЖКТ и гипогликемическую кому.

Основными противопоказаниями к приему препаратов, относящихся к группе производных сульфонилмочевины, являются следующие состояния и заболевания:

• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет;
• панкреатический диабет.

Среди производных сульфонилмочевины наиболее популярными являются:

• Гликвидон. Используется в основном для лечения сахарного диабета 2 типа у пожилых людей. Имеет минимальное количество противопоказаний и редко провоцирует появление побочных эффектов. Отличительной чертой данного препарата является то, что его можно принимать даже при наличии такого заболевания, как почечная недостаточность.
• Манинил. Это лекарство является одним из самых лучших, так как оно способно удерживать сахар в крови в пределах нормы около суток. Выпускается в разных дозировках и может использовать как для лечения СД1, так и СД2.
• Диабетон. Усиливает секрецию инсулина и обеспечивает укрепление сердечно-сосудистой системы. Применяется при СД2 в качестве вспомогательной терапии.
• Амарил. Препарат часто назначается при диабете первого и второго типа особенно людям пожилого возраста. Его особенность в том, что он практически не обладает противопоказаниями и побочными эффектами, а также предупреждает наступление гипогликемической комы за счет медленного выброса инсулина в кровь.

Эти препараты от диабета 2 типа являются самыми «ходовыми» в медицинской практике, так как они редко провоцируют увеличение массы тела и наступления ожирения, которые сильно усугубляют течение болезни.

Мишени и механизм действия ГПП-1

• Стабилизирует уровень сахара надолго
• Восстанавливает выработку инсулина поджелудочной железой

Как следует из приведенных данных, ГПП-1 имеет большую при­влекательность, чем ГИП, для лечения больных СД2. В связи с этим абсолютное большинство исследований в настоящее время направлено на изучение биологической активности и создание аналогов ГПП-1 как терапии СД2.

Детальное изучение эффектов ГПП-1 показало его непосредственное влияние не только на поджелудочную железу, но и на ткани печени, желудка, мозга, сердечной мышцы (рис. 4).

Эффекты ГПП-1 опосредуются рецепторами (рГПП-1), которые были найдены в ос­тровках поджелудочной железы, почках, сердце, желудке, легких, а также в периферической и центральной нервной системе.

Влияние ГПП-1:

• На β-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 обладает множественным влиянием на эндокринную часть поджелудочной железы, но его принципиальным действием является потенцирование секреции инсулина.

Механизм данного влияния следующий: контакт ГПП-1 с рецептором – увеличение количества внутриклеточного цАМФ – стимуляция протеинкиназы А – экзоцитоз инсулиновых гранул из β-клеток.

Важно, что стимуляция секреции инсулина глюкагоноподобным пептидом-1 носит глюкозозависимый характер, т.е. ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина только при высоких значениях гликемии. Как только уровень глюкозы плазмы снижается до нормаль­ного уровня (приблизительно до 4.5 ммоль/л), стимулирующий эффект ГПП-1 исчезает.

Помимо стимуляции секреции инсулина, ГПП-1 оказывает воздействие и на все этапы процесса биосинтеза инсулина, т.е. подготавливает запасы инсулина к его секреции, что предупреждает истощение запасов инсулина вследствие стимуляции его секреции.

В экспериментальных работах показано, что ГПП-1 воздействует на мас­су β-клеток, стимулируя их пролиферацию и неогенез и блокируя апоптоз. Однако эти данные в настоящее время не имеют клинического подтверждения у человека.

• На а-клетки поджелудочной железы

ГПП-1 вызывает снижение секреции глюкагона.

Этот эффект может быть обусловлен:

• Непрямой стимуляцией α-клеток – через стимуляцию секреции инсулина и соматостатина.
• Прямой стимуляцией α-клеток, поскольку в них также обнаружены ре­цепторы к ГПП-1.
  • Подтверждением прямого действия ГПП-1 на α-клетки является тот факт, что у больных СД1 (при полном отсутствии секреции инсулина) введение ГПП-1 также подавляло секрецию глюкагона и снижало уровень гликемии.

Подавление секреции глюкагона под воздействием ГПП-1 также носит глюкозозависимый характер.

• На клетки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Стимуляция рГПП-1 в подвздошной кишке обеспечивает снижение мо­торики ЖКТ, замедление опорожнения желудка и всасывания глюкозы. В результате наблюдается снижение уровня постпрандиальной гликемии. Этот эффект носит название «кишечный тормоз».

Суть феномена заклю­чается в том, что пища, попавшая в дистальные отделы кишечника, спо­собна затормозить моторику и секреторную активность верхних отделов кишечника и желудка. Механизм этого феномена связан с активацией аф­ферентных волокон блуждающего нерва и торможением прохождения импульса по эфферентным.

Исследование на здоровых добровольцах показало, что внутривенное введение ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. В результате постпрандиальный уровень глюкозы в крови снижается вплоть до базального уровня.

Предполагают, что снижение постпрандиальной концентрации глюкозы при введении ГПП-1 достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудоч­ной железой.

Ре­цепторы к ГПП-1 были обнаружены в миокарде, что нашло свое применение в клинической практике. Исследования на мышах, ли­шенных рГПП-1, выявили у них сниженную сократимость левого желудочка и диастолическую дисфункцию, а испытания на собаках показали, что вве­дение ГПП-1 может улучшить сердечную функцию у животных с сердечной недостаточностью, усиливая сердечный выброс.

На животных с ишемией миокарда была продемонстрирована способность ГПП-1 уменьшать раз­мер инфаркта, что говорит о возможной кардиопротективной роли этого инкретина.

Кроме того, обнаружено и не опосредованное рГПП-1 благоприят­ное воздействие ГПП-1 на коронарный кровоток. Так, в экс­перименте на собаках с дилатационной кардиомиопатией показано, что метаболит ГПП-1 (ГПП-1 (9-36)), образующийся в результате разрушения ГПП-1 ферментом ДПП-4, усиливает поступление глюкозы в миокард, что улучшает функцию левого желудочка у этих животных.

Поскольку рГПП-1 были найдены в ядрах гипоталамуса, отвечающих за процесс насыщения, то воздействие на эти рецепторы может влиять на пищевое поведение. У крыс введение ГПП-1 в желудочки мозга способс­твовало уменьшению времени приема пищи и ее количества, в то время как противоположный эффект наблюдался при назначении антагонистов ГПП-1.

Последующие испытания показали, что центральное введение агонистов ГПП-1 вызывает уменьшение частоты приемов пищи и воды, что приводит к снижению веса. Аналогичные ре­зультаты были получены и в клинических испытаниях агонистов ГПП-1 у здоровых людей, больных диабетом и у лиц с ожирением, когда перифе­рическое подкожное введение этих препаратов приводило к быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребленной пищи и снижению веса.

• На печень, скелетные мышцы, жировую ткань

В печени ГПП-1 ингибирует глюконеогенез, а в жировой и мышечной тканях способс­твует усвоению глюкозы. Однако эти эффекты оказывают меньший эффект на снижение гликемии по сравнению с регу­ляцией секреции инсулина и глюкагона.

В эксперименте показано, что ГПП-1 контролирует процесс резорбции костной ткани. В отсутствие рГПП-1 у мышей наблюдалась кортикальная остеопения, увеличение числа остеокластов и маркеров резорбции кости.

• Эти эффекты устранялись в присутствии кальцитонина, что свидетельство­вало о том, что протективное воздействие ГПП-1 на костную ткань осущест­вляется посредством кальцитонин-зависимого механизма.

Как применяются?

К препаратам, для лечения болезни относятся:

• «Янувия». Блокирует работу фермента ДПП-4. Необходим для проведения комплексной и монотерапии.
• «Галвус» — это ингибитор, действующим веществом которого является вилдаглиптин. Переносится легко и не проявляются побочные эффекты. Используется для проведения комплексной и монотерапии.
• «Онглиза». Используется при нормальной работе почек.

Чтобы замедлить разрушение инкретинов, в препаратах используют главный компонент — фермент дипептидилпептидаза-4. Принцип действия всех препаратов против диабета направлен на уменьшение частоты повышения гипогликемии У средств отсутствуют побочные эффекты.

Инкретиновый эффект при сахарном диабете 2 типа

У пациентов с СД2 и с ожиреним наблюдается значительное снижение инкретинового эффекта, т.е. снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы (рис.5).

Снижение инкретинового эффекта влечет за собой нарушение инсулинового ответа на прием углеводов и, соответственно, увеличение уровня глюкозы в крови.

При изучении причины снижения инкретинового ответа у больных с СД2 было установлено, что это связно с более низкой секрецией ГПП-1 (при сохранной секреции ГИП). На стадии предиабета также отмечается снижение секреции ГПП-1, однако менее выраженное, чем у больных с СД2. (рис.6)

ВЫВОДЫ:

• Инкретины — это гормоны желудочно-кишечного тракта, выра­батываемые в ответ на прием пищи и стимулирующие секрецию инсулина.
• «Инкретиновым эффект» — это разница в секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную на­грузки глюкозой.
• Глюкозозависимая сти­муляция секреции инсулина и глюкозозависимое подавление секреции глюкагона, обеспечиваемые ГПП-1, являются механизмами защиты от возникновения гипогликемических состояний.
• ГПП-1 вызывает дозозависимое снижение скорости опорожнения желудка. Это приводит к значительному снижению постпрандиального уровня глюкозы в крови. Предположительно, этот эффект достигается преимущественно за счет торможения опорожнения желудка, а не только благодаря увеличению синтеза инсулина поджелудоч­ной железой.
• Активация рГПП, как и прямое воздействие метаболита ГПП-1 на сердечную мышцу, обеспечивают благоприят­ные сердечно-сосудистые эффекты аналогов ГПП-1: увеличение сердечного выброса, уменьшение зоны инфаркта миокарда, улуч­шение коронарного кровотока.
• Воздействие ГПП-1 на ядра гипоталамуса способствует быстрому наступлению насыщения, уменьшению количества потребляе­мой пищи и, как следствие, к снижению массы тела.
• ГПП-1 снижает инсулинорезистентность периферических тка­ней и снижает продукцию глюкозы пе­ченью.
• ГПП-1 препятствует развитию остеопороза и остеопении.
• У пациентов с инсулинорезистентностью наблюдается значительное снижение секреции инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой при сохранной его секреции в ответ на внутривенное введение глюкозы. Снижение инкретинового эффекта влечет за собой ослабление инсулинового ответа на прием углеводов и, как следствие, увеличение уровня глюкозы в крови.

Источники:

1. ДЕДОВ И.И. et al. ПОКАЗАТЕЛИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ПРОДУКЦИЯ ИНКРЕТИНОВ У БОЛЬНЫХ МОРБИДНЫМ ОЖИРЕНИЕМ, В ТОМ ЧИСЛЕ ПЕРЕНЕСШИХ БИЛИОПАНКРЕАТИЧЕСКОЕ ШУНТИРОВАНИЕ // Ожирение и метаболизм. 2014. № 1. P. 24–31.
2. Moore В. On the treatment of diabetes mellitus by acid extract of duodenal mucous // Biochem J. 1906. Vol. 1. P. 28–38.